CAR-T療法作為一種新興的腫瘤免疫精準療法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療中有顯著療效，被普遍認為是人類最有潛力攻克癌癥的療法之一。然而，CAR-T療法引發的細胞因子風暴等嚴重影響了該療法的安全性，也限制了其臨床推廣。目前解決細胞因子風暴最有力的策略是控制CAR-T細胞活性，而如何安全、精準控制其活性是全球科學家共同面臨的挑戰。

　　經過六年半科研攻關，華東師范大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室葉海峰團隊，創造性地開發出通過葡萄酒成分白藜蘆醇調控的基因表達裝置，并率先應用于腫瘤免疫治療中，該裝置可以在盡可能降低毒性的情況下提高體內的腫瘤免疫治療效果。昨天，這一研究成果在《美國科學院院刊》發表。

　　CAR-T療法通過改造患者自身T細胞，使其能夠識別腫瘤抗原從而消除腫瘤細胞，從根本上改變了傳統癌癥療法。CAR-T細胞回輸體內的快速反應可能會引起免疫介導的毒副作用，但有效的治療效果又需要足量CART細胞的強大擴增和激活。因此，很難去確定一個適當的CAR-T細胞劑量來平衡功效和毒性，再加上個體化差異，不同患者所產生的不同反應使其更加復雜。

　　以此臨床問題為導向，葉海峰團隊構建了白藜蘆醇調控轉基因表達的轉錄調控系統。白藜蘆醇，是一種有益于人類健康的非黃酮類多酚化合物，在葡萄、花生、虎杖等植物中普遍存在，具有抗氧化、抗炎及心血管保護等作用。

　　研究團隊構建了白藜蘆醇調控轉基因表達的抑制系統和誘導系統，并分別安裝至人的原代T細胞中，從而實現通過白藜蘆醇的劑量和給藥時間來調控CAR-T細胞對腫瘤細胞的響應程度。當白藜蘆醇不存在的情況下可持續性表達CAR并殺傷腫瘤細胞，而當加入白藜蘆醇時，則抑制CAR受體的表達，關閉CAR-T細胞的功能。通過優化，研究人員在T細胞中實現了可逆調控CAR的表達、細胞因子釋放及腫瘤細胞殺傷。

　　在白血病小鼠模型中，通過口服或者腹腔注射白藜蘆醇都可以精準調控誘導型CAR-T細胞對腫瘤細胞的殺傷，從而延長了小鼠的生存時間。

　　“提高了CAR-T細胞的可控性，可避免由于持續激活引起的細胞因子風暴等毒副作用。”葉海峰說。更重要的是，白藜蘆醇具有保健和藥用價值，被視為一種特別適合臨床應用的觸發分子開關。該研究所構建的白藜蘆醇調控基因表達系統，為未來基于基因和細胞治療的精準醫學提供了一種安全、精準可控的新工具。

分享讓更多人看到